Allmänt om könsskillnader och läkemedel

Kön syftar på biologiskt kön. När vi talar om könsskillnader avser vi här skillnader som uppfattas vara beroende av det biologiska könet. Könsbundna genetiska skillnader och förekomst av könshormoner kan påverka farmakologiska parametrar. I vuxen ålder varierar nivåer av manligt könshormon lite jämfört med nivåer av kvinnligt könshormon, som varierar såväl under menstruationscykeln som pre- och postmenopausalt.

Genus är ett begrepp som främst beskriver människans sociala kön och de idéer, föreställningar och handlingar som formar det. När vi talar om genusskillnader avses de skillnader som bottnar i samhälls- och sociala faktorer kopplade till könet.

Genusmedicin är en forskningsinriktning som integrerar ett köns- och genusperspektiv i medicinen där såväl de biologiska som de sociologiska könsskillnaderna spelar roll. Analyser av vad sjukdom och hälsa betyder ur ett köns- och genusperspektiv är ett mycket viktigt område för att förskrivning av och behandling med läkemedel till kvinnor och män ska kunna optimeras. Alltmer evidens dyker nu upp där det visar sig att könsskillnader har stor betydelse vid medicinering både ur ett biologiskt och ett sociologiskt perspektiv.

I den aktuella strävan efter individinriktad behandling (“personalized medicine”) är det också viktigt att förstå vad X- och Y-kromosomen betyder för både genotyp och fenotyp; det vill säga på cellnivå, på organnivå, för sjukdomsmekanismer och sjukdomsuttryck, för patofysiologin och för det socio-psykologiska.

Det är numera välkänt att förekomsten av vissa sjukdomar skiljer sig mellan kvinnor och män även om man bortser från de sjukdomar som är relaterade till vårt reproduktiva system. Vissa sjukdomar förekommer lika mycket hos båda könen men här finns ändå alltid aspekter på hur graviditet, menopaus och medicinering med p-piller/klimakteriehormoner påverkar läkemedelseffekten och användningen. Vi vet också att ärftlighet, riskfaktorer, sjukdomsmekanismer, behandlingssvar och prognos ofta skiljer sig mellan kvinnor och män.

Några exempel på sjukdomar som är vanligare hos kvinnor är benskörhet, många lungsjukdomar, inflammatoriska sjukdomar (såsom SLE, reumatoid artrit, multipel skleros, sköldkörtelsjukdomar), gallsten, vissa hjärntumörer, irritabel tjocktarm, ätstörningar, depression, migrän, fibromyalgi, Raynauds sjukdom, whiplash, läckage och prolaps i mitralisklaffen, Takotsubos sjukdom, paroxysmal förmakstakykardi, spasm och dissektion i hjärtats kranskärl och hjärtinfarkt utan kranskärlsförträngning.

Exempel på sjukdomar som är vanligare hos män är hjärtinfarkt med kranskärlsförträngning, infektioner, diabetes mellitus, matstrupscancer, tjocktarmscancer, magsår, schizofreni, autism, ADHD, alkoholism, obesitas och psoriasis.

Samma sjukdom kan också skilja sig åt mekanistiskt och ge olika symptom (hjärtinfarkt, hjärtsvikt) och sjukdomsmanifestationer (borrelia) hos kvinnor och män.

Vad som händer med ett läkemedel i kroppen, hur det tas upp, bryts ned, fördelas och utsöndras beskrivs med olika farmakokinetiska begrepp. Vad läkemedlet gör med kroppen, hur det verkar, beskrivs med farmakodynamiska begrepp. Vi har här samlat och kortfattat förklarat några farmakokinetiska och farmakodynamiska begrepp där könsskillnader kan vara betydelsefulla.

Biotillgänglighet (F): Den del av en administrerad dos som når systemcirkulationen i oförändrad form. De vanligaste orsakerna till låg biotillgänglighet är ofullständig absorption respektive så kallad första-passagemetabolism i tarmvägg och lever. Kvinnor har generellt längre transittid [1, 2] vilket i sin tur kan påverka absorptionen och biotillgängligheten av läkemedel. Det finns flera transportproteiner, däribland P-glykoprotein (Pgp) som är det transportproteinet som studerats mest avseende könsskillnader. Pgp är ett membranprotein som transporterar läkemedel. Pgp minskar absorption och ökar renalt clearance av vissa substanser. Mängden transportprotein Pgp i tarmen beräknas vara lägre hos kvinnor, vilket teoretiskt borde ge ökad biotillgänglighet hos kvinnor för de läkemedel som är Pgp-substrat (t ex digoxin) [3].

Distributionsvolym (V_d):  En faktor som relaterar mängden läkemedel i kroppen till koncentrationen i plasma. Plasmakoncentrationen mäter obundet läkemedel. Läkemedlet kan också finnas bundet till plasmaproteiner (albumin eller alpha-1-acid glykoprotein) eller i olika vävnader. Kvinnor har generellt mer kroppsfett än män medan män har större mängd totalt kroppsvatten, två faktorer som påverkar distributionsvolymen. Detta innebär att kvinnor har generellt högre distributionsvolym för lipofila läkemedel (t ex diazepam) medan män har högre distributionsvolym för hydrofila läkemedel. Det innebär att kvinnor utsöndrar lipofila läkemedel långsammare jämfört med män. Omvänt så utsöndrar kvinnor hydrofila läkemedel snabbare än män. Under graviditet kan distributionsvolymen ändras avsevärt för vissa läkemedel, vilket kan ställa krav på dosjusteringar. Exempelvis behövs högre doser av läkemedel mot epilepsi så som lamotrigin och levetiracetam och tätare monitorering av plasmakoncentrationer krävs under graviditet [4].

Metabolism:  Aktiviteten hos CYP3A4 är generellt ökad hos kvinnor jämfört med män [5-8]. Under graviditet ökar aktiviteten av vissa läkemedelsnedbrytande enzymer CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 och UGT medan aktiviteten av CYP2C19, CYP1A2 och NAT2 minskar [4]. Många CYP3A4-substrat är också Pgp-substrat och detta har föreslagits vara en orsak till att man beskrivit motsägelsefulla könsskillnader för CYP3A4-aktivitet [8].

Glomerulär filtrationshastighet (GFR): Njurfunktionen skattas i allmänhet med formler baserade på plasmakoncentrationen av kreatinin eller cystatin C. Formler som enbart innehåller cystatin C ger i allmänhet god noggrannhet. De kreatininbaserade formlerna (t ex Cockroft-Gault, MDRD och CKD-EPI) måste innehålla uppgifter om kön, ålder samt ibland även mått som vikt, längd och etnicitet för att ge likvärdig noggrannhet. Efter korrektion för ålder och vikt beräknas GFR hos kvinnor vara i snitt 10 % lägre än hos män.
Kreatinin bildas i muskler medan cystatin C är ett litet protein som bildas i nästan alla kroppens celler. Kreatinin utsöndras genom glomerulär filtration, tubulär sekretion (viket i sig kan påverkas av vissa läkemedel) och extrarenalt i tjocktarmen. Utsöndringen beror på muskelmassa, diet, ålder och kön (män har generellt större muskelmassa än kvinnor).

Clearance (CL): Kvinnor har generellt lägre renalt clearance än män, eftersom kvinnors GFR är lägre (cirka 10 %) [5-8]. Det finns också viss evidens för att kvinnor har mindre mängd transportproteiner, t ex Pgp, vilket också skulle kunna bidra [8]. Teoretiskt skulle detta kunna innebära att kvinnor får en högre exponering av läkemedel och därmed en ökad risk för biverkningar.

Farmakodynamiken beskriver vad som påverkar läkemedlets verkningsmekanism, samband mellan dos och farmakologisk effekt och mellan dos och biverkningar. Verkningsmekanismer för olika substanser är vanligtvis lika mellan kvinnor och män. Skillnader i receptor-täthet, -bindning och -affinitet kan förekomma i olika åldrar hos kvinnor respektive män [8]. Det finns exempel på att sambandet koncentration-effekt/bieffekt kan skilja sig åt mellan könen. Till exempel har man sett minskad mortalitet av enalapril-behandling hos män men inte kvinnor med svår hjärtsvikt [9]. Hormonella interaktioner kan också ha betydelse för könsskillnader i farmakodynamik. Dessa könsskillnader varierar över tiden eftersom könshormonnivåerna varierar dels i menstruationscykeln och över tid genom livet.

Läkemedelsbiverkningar: Definitionen för en läkemedelsbiverkning är enligt WHO: varje skadlig eller oönskad effekt (adverse effect) av ett läkemedel som uppkommer vid doser som normalt ges i terapeutiskt, preventivt eller diagnostiskt syfte [10]. Den regulatoriska terminologi [11] som används i den engelskspråkiga litteraturen avseende läkemedelsbiverkningar är ”adverse drug reactions” (ADRs) vilket innebär alla icke-önskvärda effekter av läkemedel vid behandling med normala doser och normal användning. ”Adverse drug events” (ADEs), är ett vidare begrepp, vilket utöver ADRs även inbegriper över- och underdosering, behandlingsavbrott. Dessutom kräver definitionen för ADR att det ska finnas ett kausalsamband mellan läkemedlet och det uppkomna symtomet.
Dessa delas vanligen in i två grupper. Typ A-biverkningar är förutsägbara utifrån läkemedlets verkningsmekanism och dos/koncentrationsberoende. Denna typ är den vanligaste och står för cirka 80 % av alla biverkningar. Typ B-biverkningar är vanligen oförutsägbara och varken relaterade till läkemedlets verkningsmekanism eller tydligt dosberoende.
Generellt rapporterar kvinnor mer biverkningar än män och orsaken till detta är omdebatterad. En förklaring till att kvinnor rapporterar fler typ A-biverkningar kan vara att kvinnor väger mindre, har lägre GFR och renal utsöndring, vilket resulterar i en högre koncentration om samma dosering används på både kvinnor och män.
Den vanligaste typ B-biverkan är läkemedelsutlösta hudutslag, som förekommer oftare hos kvinnor än hos män. Starkare immunoreaktivitet hos kvinnor samt påverkan av könshormoner på autoimmunitet har föreslagits som förklaring till detta. Kvinnor har även större sannolikhet att få förlängd QT-tid-syndrom och därmed kammartakykardi av typ Torsade de Pointes (en ofta fatal hjärtrytmrubbning) än män. En orsak till detta är sannolikt att kvinnor generellt har längre QT-intervall än män. Det har föreslagits att manliga könshormoner leder till kortare QT-intervall, vilket skulle vara skyddande [12-15]. Läkemedelsutlöst leversjukdom är den vanligaste biverkan som leder till att läkemedel dras tillbaka och denna biverkan är också generellt vanligare hos kvinnor.

Referenser

1. Sadik R, Abrahamsson H, and Stotzer PO. Gender differences in gut transit shown with a newly developed radiological procedure. Scand J Gastroenterol, 2003. 38(1): p. 36-42.
2. Mearadji B, Penning C, Vu MK, et al. Influence of gender on proximal gastric motor and sensory function. Am J Gastroenterol, 2001. 96(7): p. 2066-73.
3. Bebawy M and Chetty M. Gender differences in p-glycoprotein expression and function: effects on drug disposition and outcome. Curr Drug Metab, 2009. 10(4): p. 322-8.
4. Feghali M, Venkataramanan R, and Caritis S. Pharmacokinetics of drugs in pregnancy. Semin Perinatol, 2015. 39(7): p. 512-9.
5. Franconi F, Brunelleschi S, Steardo L, et al. Gender differences in drug responses. Pharmacol Res, 2007. 55(2): p. 81-95.
6. Nicolson TJ, Mellor HR, and Roberts RR. Gender differences in drug toxicity. Trends Pharmacol Sci, 2010. 31(3): p. 108-14. PMID: 20117848.
7. Franconi F and Campesi I. Pharmacogenomics, pharmacokinetics and pharmacodynamics: interaction with biological differences between men and women. Br J Pharmacol, 2014. 171(3): p. 580-94.
8. Farkouh A, Riedl T, Gottardi R, et al. Sex-Related Differences in Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Frequently Prescribed Drugs: A Review of the Literature. Adv Ther, 2020. 37(2): p. 644-655
9. Kimmelstiel C and Goldberg RJ. Congestive heart failure in women: focus on heart failure due to coronary artery disease and diabetes. Cardiology, 1990. 77 Suppl 2: p. 71-9. 
10. World Health Organization (WHO). Safety of Medicines. A guide to detecting and reporting adverse drug reactions. Why health professionals need to take action. 2022 [cited 20 Sep 2022]; Available from: http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/67378/WHO_EDM_QSM_2002.2.pdf;jsessionid=06E2D9A134F3DF1D889C359051D49B86?sequence=1 
11. Nebeker JR, Barach P, and Samore MH. Clarifying adverse drug events: a clinician’s guide to terminology, documentation, and reporting. Ann Intern Med, 2004. 140(10): p. 795-801.
12. Hara M, Danilo P, Jr., and Rosen MR. Effects of gonadal steroids on ventricular repolarization and on the response to E4031. J Pharmacol Exp Ther, 1998. 285(3): p. 1068-72.
13. Arya A. Gender-related differences in ventricular repolarization: beyond gonadal steroids. J Cardiovasc Electrophysiol, 2005. 16(5): p. 525-7. PMID: 15877624.
14. Vink AS, Clur SB, Wilde AAM, et al. Effect of age and gender on the QTc-interval in healthy individuals and patients with long-QT syndrome. Trends Cardiovasc Med, 2018. 28(1): p. 64-75
15. Rodriguez I, Kilborn MJ, Liu XK, et al. Drug-induced QT prolongation in women during the menstrual cycle. JAMA, 2001. 285(10): p. 1322-6

Uppdaterad: 2022-11-01